FDA Premarket Approval (PMA)

Das Premarket Approval (PMA-Verfahren) müssen v. a. Hersteller von Medizinprodukten der Klasse III durchlaufen. Es ist das aufwändigste „Zulassungsverfahren“ der FDA, dessen typische Bearbeitungszeit länger als ein Jahr beträgt. Die FDA genehmigt pro Jahr meist nur wenige Dutzend PMA-Anträge.

Dieser Fachartikel stellt die Anforderungen der FDA vor und gibt Tipps, wie Hersteller diese hohe Hürde dennoch meistern können.

1. Premarket Approval (PMA): Die Grundlagen

1.1 Anwendung des PMA-Verfahrens

Die FDA setzt v. a. für Medizinprodukte der Klasse III ein PMA voraus. Das sind Produkte, die lebensrettend sind, schwerwiegende Gesundheitsbeeinträchtigungen verhindern oder ein signifikantes Gesundheitsrisiko darstellen. Beispiele sind Herzklappen, komplexe diagnostische Tests oder lebensunterstützende Geräte.

1.2 Regulatorischer Rahmen

Der Titel 21 Part 814 des Code of Federal Regulations (CFR) beschreibt das PMA-Verfahren und spezifiziert die Anforderungen, die Hersteller bei diesem Verfahren erfüllen müssen.

Weitere regulatorische Anforderungen sind zu erfüllen, wie die an

• das Labeling (21 CFR Part 801),
• das Qualitätsmanagementsystem (21 CFR Part 820),
• klinische Studien (21 CFR Part 812).

1.3 Typen von PMA-Verfahren

Die FDA unterscheidet mehrere Typen von PMA-Verfahren:

Name des PMA-Verfahrens	Beschreibung	Anwendung, Eignung
Original PMA	Verfahren, bei dem der Hersteller alle erforderlichen Unterlagen in einem Schritt bei der FDA einreicht	Dieser Typ wird in der Regel angewendet, wenn das Gerät bereits abschließend getestet wurde und in anderen Ländern mit bestehenden Anforderungen zugelassen ist.
PDP (Product Development Protocol)	Verfahren, bei dem die Entwicklung und Prüfung eines Produkts zusammengeführt werden, um die Marktzulassung zu erreichen. Der PDP ist quasi ein Vertrag zwischen einem Hersteller und der FDA. Er legt fest, welche Design- und Entwicklungsaktivitäten nötig sind, inklusive spezifischer Meilensteine und Akzeptanzkriterien. Sobald ein PDP von der FDA als vollständig anerkannt wird, gilt er als genehmigtes PMA, was die formelle Zulassung des Produkts für den Markt bedeutet.	Gut geeignet für Produkte mit etablierten und bekannten Technologien
Modular PMA	Bei dieser Vorgehensweise wird das Zulassungsverfahren in einzelne, genau definierte Teilbereiche (Module) gegliedert. Jedes Modul wird direkt nach seiner Fertigstellung bei der FDA eingereicht. Dadurch kann das Verfahren im Laufe der Zeit schrittweise bearbeitet werden. Das bietet den Vorteil, zeitnah Rückmeldung von der FDA zu erhalten.	Der Ansatz eignet sich insbesondere für Geräte, die sich noch in den Anfangsstadien der klinischen Studien befinden.

1.4 Kosten und Dauer

Für das FY 2025 betragen die Kosten für einen PMA-Antrag:

Standardgebühr: USD 540.783,00

Small-Business-Gebühr: USD 135.196,00

Die FDA zielt darauf ab, PMA-Verfahren innerhalb von 180 Tagen (Decision with no committee input) bzw. 320 Tagen (Decision with committee input) zu prüfen.

2. Inhalte eines PMA-Antrags

Ein vollständiger PMA-Antrag enthält sowohl administrative als auch technische Dokumente.

2.1 Administrative Dokumente

Der administrative Teil eines PMA-Antrags umfasst:

• Unterschriebenes Anschreiben mit Firmen- und Produktdetails
• Für internationale Hersteller: Gegenzeichnung durch den autorisierten US-Vertreter
• 10- bis 15-seitige Antragszusammenfassung mit Indikationen, Gerätebeschreibung, alternativen Behandlungsmethoden, Marketinghistorie sowie einer Übersicht der durchgeführten Studien  

Zusätzlich sind erforderlich:

• Ein detailliertes Inhaltsverzeichnis
• Die finanzielle Bescheinigung oder Offenlegungen der klinischen Prüfer (soweit zutreffend)

2.2 Technische Dokumentation

Die technische Dokumentation bildet das Kernstück der PMA. Die geforderten Inhalte sind in 21 CFR Part 814.20 zu finden. Sie dienen als lückenloser wissenschaftlicher Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit und decken mehrere Bereiche ab.

2.2.1 Fachliche Informationen

Zu den fachlichen Informationen zählen:

• Präzise Zweckbestimmung: Diese muss eine Beschreibung der Krankheit oder des Zustands, den das Produkt diagnostizieren, behandeln, verhüten, heilen oder lindern soll, sowie eine Beschreibung der Patientengruppe, für die das Produkt bestimmt ist, beinhalten.
• Vollständige Produktbeschreibung: Diese umfasst die komplette Beschreibung des Produkts und seiner funktionellen Komponenten oder Bestandteile, Verweise auf angewandte Standards und eine Umweltverträglichkeitsprüfung gemäß 21 CFR 25.20(n).
• Vollständiges Design History File (DHF)
• Risikomanagement-Dokumentation nach ISO 14971
• Kopien des Labelings, z. B. der Begleitmaterialien
• QM-Informationen zu Prozessen und Methoden der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung, Lagerung und gegebenenfalls Installation des Produkts sowie der dafür verwendeten Einrichtungen und Kontrollen

Meistens besteht die FDA auch auf der Einreichung eines repräsentativen Produktmusters.

2.2.2 Wissenschaftliche Nachweise

Die wissenschaftlichen Nachweise umfassen:

• Präklinische Studiendaten
• Klinische Studienergebnisse
• Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweise
• Pädiatrische Nutzungsdaten (falls relevant)

Die präklinischen und klinischen Studiendaten bilden das Herzstück der PMA. Sie müssen wissenschaftlich fundierte Nachweise zur Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts in allen relevanten Aspekten liefern. Dies umfasst:

• Vorklinische Tests (z. B. Biokompatibilität, mechanische & physikalische Prüfungen, V&V oder Haltbarkeitsstudien)
• Klinische Erfahrungen
• Ergebnisse klinischer Studien einschließlich detailliertem Studienprotokoll, statistischer Analysen, Patientendaten, Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweise sowie Dokumentation unerwünschter Ereignisse
• Nutzen-Risiko-Bewertung

3. Anforderungen an das QM-System

3.1 Regulatorischer Rahmen

Voraussetzung für die PMA-Einreichung ist ein Qualitätsmanagementsystem (QMS), das konform ist mit 21 CFR Part 820. Zudem muss es die Anforderungen z. B. aus Part 803 (Medical Device Reporting) und Part 806 (Reports und Corrections) erfüllen.

Begründung: Das QM-System muss sicherstellen, dass das Medizinprodukt konform mit den PMA-spezifizierten Anforderungen hergestellt wird.

3.2 Prüfung des QM-Systems

3.2.1 Einreichung von Unterlagen

Die FDA fordert ausgewählte Dokumente des QM-Systems zur Herstellung, Verarbeitung, Verpackung und Lagerung der Produkte mit dem PMA-Antrag. Zusätzlich führt sie eine detaillierte Vor-Ort-Inspektion durch:

3.2.2 Preapproval Inspection

Bereits während des Review-Verfahrens kann die FDA eine Preapproval Inspection anordnen. Diese Inspektion prüft umfassend die Einhaltung regulatorischer Anforderungen, die Prozessqualität und Dokumentationsstandards.

Besondere Bedeutung kommt während der Inspektion der Prozessvalidierung zu, da sie die konsistente Sicherheit und Qualität der Produkte gewährleistet. Zum Zeitpunkt des PMA-Antrags hat der Hersteller möglicherweise noch nicht alle erforderlichen Prozessvalidierungen abgeschlossen, sodass diese von CDRH nicht überprüft werden können. Bei der Inspektion wird erwartet, dass der Hersteller alle validierungspflichtigen Prozesse vollständig validiert hat. Sollte während der Inspektion festgestellt werden, dass dies nicht der Fall ist, wird der Inspector die Inspektion möglicherweise beenden.

3.2.3 Postapproval Inspection

Die Postapproval Inspection erfolgt etwa 8 bis 12 Monate nach Marktzulassung und kontrolliert die kontinuierliche Einhaltung von Qualitätsstandards und Änderungsprozessen sowie die korrekte Umsetzung ursprünglich genehmigter Herstellungs- und Entwicklungsspezifikationen.

4. Ablauf des PMA-Verfahrens

4.1 Einreichung bei der FDA

Die PMA-Einreichung erfolgt elektronisch über das CDRH-Portal an die FDA und wird entweder im eSTAR-Format (elektronisches, strukturiertes Antragsformat mit vordefinierten Feldern) oder als eCopy (elektronische Kopie Ihres Antrags) gesendet.

Die Erstellung im eSTAR-Format ist für PMA-Anträge freiwillig und auch nur möglich für Original PMA. PDPs und Modular PMAs müssen über das eCopy-Verfahren eingereicht werden.

4.2 Das Review-Verfahren

Ein PMA wird durch ein interdisziplinäres Team geprüft, das aus 10 bis 15 Mitgliedern besteht. Geprüft wird in einem mehrstufigen Prozess, der drei Ebenen (regulatorisch, wissenschaftlich, Qualitätsmanagement) umfasst.

4.2.1 Acceptance Review

Beim Acceptance Review handelt es sich um einen administrativen Prozess. Es wird geprüft, ob alle notwendigen Unterlagen vorhanden sind. Der Antragsteller erhält innerhalb von 15 Tagen per E-Mail eine Bestätigung, ob der Antrag angenommen ist oder nicht. Im letzten Fall erhält der Antragsteller eine Abweichungsliste (entfällt beim eSTAR-Verfahren).

4.2.2 Filing Review

Das Filing Review stellt eine Prüfung der Inhalte dar, um festzulegen, ob der Antrag ausreichend vollständig ist, um weiter bearbeitet zu werden. Innerhalb von 45 Tagen erhält der Antragsteller eine Benachrichtigung per E-Mail, ob die Unterlagen für eine detaillierte fachliche Prüfung akzeptiert sind bzw. welche Informationen fehlen.

4.2.3 Substantive Review

Im Substantive Review findet eine eingehende Prüfung der wissenschaftlichen und regulatorischen Aspekte sowie des Qualitätsmanagementsystems statt. Während des Prüfprozesses arbeitet die FDA eng mit dem Antragsteller zusammen, um identifizierte Mängel gezielt und fristgerecht zu beheben.

4.2.4 Substantive Interaction

Während der Phase Substantive Interaction gibt die FDA dem Antragsteller Feedback und entscheidet über den Verlauf der weiteren Bearbeitung:

1. Weiterbearbeitung der PMA im interaktiven Review mit dem Antragsteller ODER
2. Ausstellung eines Major Deficiency Letters und Zurückstellen der PMA, bis die Abweichungen behoben sind

Sie haben zu diesem Zeitpunkt die Möglichkeit, ein Day-100 Meeting durchzuführen. Weiterhin ist es möglich, ein Q-Submission Request einzureichen, um den Fortschritt der Einreichung oder aufgetretene Abweichungen zu besprechen.

4.2.5 Approval-Entscheidung

Die Entscheidung für oder gegen ein Approval trifft die FDA in der Regel nach 180 Tagen bzw. 320 Tagen. Folgende Möglichkeiten gibt es:

1. Approval Order: Produkt kann verkauft werden
2. Approval Pending Deficiencies Letter: Produkt kann nicht verkauft werden. Die Entscheidung adressiert Abweichungen, die vor Freigabe der PMA behoben werden müssen.
3. Approval Pending GMP Letter: Produkt kann nicht verkauft werden. Das QM-System ist noch nicht in Übereinstimmung mit den FDA-Anforderungen.
4. Not-approvabale Letter: Das Produkt kann nicht verkauft werden. Es gibt größere Mängel, die neue klinische oder präklinische Daten erfordern können.

Die Prüfdauer für die PMA-Einreichung ist davon abhängig, ob ein Advisory Committee einbezogen werden muss oder nicht. Ohne Einbeziehung eines Komitees arbeitet die FDA darauf hin, PMAs innerhalb von 180 Tagen zu prüfen. Mit Einbeziehung des Advisory Committees verlängert sich die geplante Zeit bis zur Entscheidung auf 320 Tage. 

5. Postapproval-Anforderungen

Nach der Zulassung kann die FDA dem Hersteller weiterführende Anforderungen auferlegen, deren Erfüllung für den Marktzugang entscheidend ist.

5.1 Einschränkungen

Diese Anforderungen können Einschränkungen bei Vertrieb und Nutzung, verpflichtende Sicherheitsberichte sowie spezifische Kennzeichnungs- und Dokumentationspflichten umfassen.

5.2 Studien

Für bestimmte Produkttypen, z. B. pädiatrische Produkte, kann die FDA zusätzliche Studien zur Postmarket Surveillance (PMS-Studien) anordnen.

5.3 Berichte

Jährliche Berichte sind ein zentrales Element der Postapproval-Überwachung und müssen Veränderungen, wissenschaftliche Publikationen und neue Erkenntnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit des Medizinprodukts dokumentieren. Der Bericht ermöglicht der FDA eine umfassende Risikobewertung.

5.4 Produktänderungen

Wesentliche Produktänderungen, die die Sicherheit oder Wirksamkeit beeinflussen könnten, erfordern die Einreichung eines PMA Supplements zur FDA-Prüfung. Dies gilt insbesondere bei unerwarteten Nebenwirkungen, Geräteausfällen oder geplanten Änderungen an Herstellung, Konstruktion oder Kennzeichnung des Medizinprodukts.

Die FDA unterscheidet verschiedene Supplement-Typen, welche sich nach der Signifikanz der Änderung und deren Auswirkung auf die Sicherheit des Produkts richten:

PMA-Supplement-Typ	Erklärung
Panel-Track PMA Supplement	Eine Änderungsmitteilung zu einem genehmigten Original-PMA- oder Premarket-Report, die eine wesentliche Änderung der Auslegung oder Leistung des Produkts oder eine neue Indikation darstellt und für die klinische Daten erforderlich sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit nachzuweisen.
180-Day PMA Supplement	Eine Änderungsmitteilung zu einem genehmigten Original-PMA- oder Premarket-Report, bei der es sich nicht um eine Panel-Track-Ergänzung handelt und die eine wesentliche Änderung der Komponenten, Materialien, des Designs, der Spezifikationen, der Software, der Farbzusätze oder der Kennzeichnung darstellt.
Real-Time PMA Supplement	Eine Änderungsmitteilung zu einem genehmigten Original-PMA- oder Premarket-Report, welche eine geringfügige Änderung in der Auslegung des Produkts, der Software, der Sterilisation oder im Labeling darstellt. Der Antragsteller hat eine genehmigte Besprechung bei der FDA beantragt, um das Supplement gemeinsam mit der FDA zu prüfen.
Special PMA Supplement	Eine Änderungsmitteilung zu einem genehmigten Original-PMA- oder Premarket-Report zur Verbesserung der Sicherheit des Produkts oder der sichereren Nutzung des Produkts sowie für Labeling-Anpassungen, um die Produktsicherheit zu erhöhen. Diese Änderungen dürfen vom Antragsteller durchgeführt werden, bevor die FDA das Supplement genehmigt hat.
30-Day Notice	Für Änderungen am Herstellprozess oder der Herstellmethode, welche die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts beeinflussen könnten

6. Fazit und Zusammenfassung

Das PMA-Verfahren der FDA stellt für Medizinproduktehersteller eine komplexe, aber überwindbare Hürde dar.

Kernelemente sind eine lückenlose wissenschaftliche Dokumentation, umfassende präklinische und klinische Studiendaten sowie ein robustes Qualitätsmanagementsystem. Die FDA prüft nicht nur die technischen Unterlagen, sondern bewertet die Sicherheit und Wirksamkeit des Medizinprodukts in allen Aspekten.

Die Zulassung ist dabei kein einmaliger Vorgang, sondern der Beginn einer kontinuierlichen regulatorischen Verantwortung. Post-Approval-Anforderungen wie jährliche Berichte, Sicherheitsmeldungen und Änderungsmitteilungen gehören ebenso zum Prozess wie FDA-Inspektionen.

Für Unternehmen bedeutet dies: Erfolgreich sind jene, die das PMA-Verfahren nicht als administrative Hürde, sondern als strategischen Prozess zur Markteinführung verstehen.