Hersteller müssen die biologische Sicherheit und damit die Biokompatibilität ihrer Medizinprodukte nachweisen. Dabei hilft die Normenfamilie ISO 10993.
Inhalt
Diese Seite verschafft eine Übersicht über:
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Medizinprodukte, die physischen Kontakt, insbesondere mit Patienten, haben, bergen biologische Risiken, die beispielsweise verursacht werden durch:
Diese Risiken können zu vielerlei Schäden führen:
Abb. 1: Beispiele für Schäden bei mangelnder biologischer Sicherheit
Die ISO 10993-1 definiert den Begriff biologisches Risiko wie folgt:
Definition: Biologisches Risiko
„Kombination der Wahrscheinlichkeit von gesundheitlichen Schäden aufgrund unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit dem Medizinprodukt oder Wechselwirkungen mit den Materialien und der Schwere dieser Schäden.“
Quelle: ISO 10993-1
Damit versprichtdie biologische Sicherheit die Freiheit von nicht akzeptablen biologischen Risiken im Zusammenhang mit der bestimmungsgemäßen Verwendung.
Etwas kryptischer wirkt die Definition des Begriffs „Biokompatibilität“:
Definition: Biokompatibilität
„Fähigkeit eines Medizinprodukts oder Materials, mit einer angemessenen Host-Reaktion Leistung in einer spezifischen Anwendung zu erbringen“
Quelle: ISO 10993-1
Der Begriff Host-Reaktion meint hier mögliche unerwünschte und nachteilige Reaktionen. Die Norm merkt an, dass der Nachweis der Biokompatibilität durch biologische Prüfungen und durch eine Beurteilung der herauslösbaren Chemikalien erfolgen kann.
In der biologischen Risikobeurteilung nach ISO 10993-1 wird die biologische Sicherheit unter Betrachtung der biologischen Risiken bewertet, die verbunden sind mit:
Achtung
Die biologischen Risken in Zusammenhang mit Infektionserregern fallen nicht in den Anwendungsbereich der ISO 10993!
Hersteller müssen die Biokompatibilität ihrer Medizinprodukte gewährleisten und daher die Wahrscheinlichkeit von Schäden aufgrund mangelnder biologischer Sicherheit minimieren.
Die spezifischen (negativen) biologischen Effekte, welche die Hersteller bei der biologischen Bewertung überprüfen müssen, nennt man Endpunkte. Beispiele für Endpunkte sind:
Der Artikel beschreibt in den Abschnitten 4 und 5, wie Hersteller die biologische Sicherheit erreichen und überprüfen können.
Die Medizinprodukteverordnung (Medical Device Regulation MDR) fordert die Biokompatibilität von Medizinprodukten an mehreren Stellen:
Der Anhang I der MDR erwähnt den Begriff Biokompatibilität nicht explizit. Er schreibt aber:
Die Produkte werden so ausgelegt, hergestellt und verpackt, dass die Risiken durch Schadstoffe und Rückstände für Patienten — unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Produkts — sowie für Transport-, Lager- und Bedienungspersonal so gering wie möglich gehalten werden. Dabei wird Geweben, die diesen Schadstoffen und Rückständen ausgesetzt sind, sowie der Dauer und Häufigkeit der Exposition besondere Aufmerksamkeit gewidmet.
MDR, Anhang I, Absatz 10.2
Bereits im ersten Abschnitt des Anhangs I fordert die Verordnung, die Sicherheit und Gesundheit von Patienten, Anwendern und Dritten nicht zu gefährden und die „Risiken durch sichere Auslegung und Herstellung beseitigen oder so weit wie möglich [zu] minimieren“.
Die MDR verpflichtet die Hersteller im Anhang II, Informationen zu allen Prüfungen zu dokumentieren inklusive
Testaufbau, Testprotokolle, Methoden der Datenanalyse, […], Testergebnisse hinsichtlich der Biokompatibilität des Produkts einschließlich der Identifizierung aller Materialien in direktem oder indirektem Kontakt mit dem Patienten oder Anwender, [sowie hinsichtlich der …] chemischen und mikrobiologischen Parameter.
MDR, Anhang II, Absatz 6.1.b)
Auch den Fall, dass die Hersteller keine Tests durchführen, regelt die MDR:
Falls keine neuen Tests durchgeführt wurden, wird diese Entscheidung in der Dokumentation begründet. Eine solche Begründung wäre beispielsweise, dass Biokompatibilitätstests an identischen Materialien durchgeführt wurden, als diese Materialien in ein rechtmäßig in Verkehr gebrachtes oder in Betrieb genommenes Vorgängermodell des Produkts integriert wurden.
MDR, Anhang II, Absatz 6.1.b)
Dieser Anhang betrifft die Hersteller zumindest indirekt, denn darin verpflichtet die MDR die Benannten Stellen:
Die FDA erwartet ebenfalls die biologische Sicherheit von Medizinprodukten. Sie zählt die Normenfamilie ISO 10993 zu den Recoginized Consensus Standards.
Zudem hat die FDAein ausführliches Guidance-Dokument zur ISO 10993-1 für die Bewertung der Biokompatibilität publiziert. Darin beschreibt sie sowohl das Vorgehen nach ISO 10993-1 im Detail als auch zusätzliche Anforderungen wie weitere Endpunkte für bestimmte Produktkategorien. Die fehlenden Endpunkte in der ISO 10993-1 sind ein Grund, warum die ISO 10993-1:2018 nur teilweise von der FDA anerkannt wird.
In der 2023 veröffentlichten Version des Dokuments wurde der Anhang G „Biocompatibility of Certain Devices in Contact with Intact Skin“ hinzugefügt, um den „3R-Ansatz“ zu Reduzierung, Verbesserung und Ersatz von Tierversuchen weiter zu unterstützen.
Weiterführende Informationen
Lesen Sie dazu den Fachartikel „Verzicht auf Tierversuche zum Nachweis der Biokompatibilität“.
Im September 2024 hat die FDA zudem einen neuen Entwurf eines Guidance-Dokuments zur Biokompatibilität veröffentlicht, dass sich speziell mit der Durchführung chemischer Analysen befasst.
Fazit: Die Anforderungen an die Biokompatibilität steigen. Daher ist es wichtig, die Laboruntersuchungen sehr gezielt auszuwählen und durchzuführen.
Die Normenfamilie 10993 zur „Biologischen Sicherheit von Medizinprodukten“ besteht aus mehreren Teilen, die teilweise unter der MDR harmonisiert sind. Die Harmonisierung von Normen ist ein fortlaufender Prozess, so dass sich der Status ändert. Es ist zu empfehlen regelmäßig die offiziellen Veröffentlichungen der Europäischen Kommission und des Europäischen Komitees für Normen (CEN) zu konsultieren, um den aktuellen Stand der harmonisierten Normen zu überprüfen.
| Norm | Titel | Harmonisiert unter MDR? |
| ISO 10993-1 | Beurteilung und Prüfungen im Rahmen eines Risikomanagementprozesses | Nein |
| ISO 10993-2 | Tierschutzbestimmungen | Nein |
| ISO 10993-3 | Prüfungen auf Gentoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität | Nein |
| ISO 10993-4 | Auswahl von Prüfungen zur Wechselwirkung mit Blut | Nein |
| ISO 10993-5 | Prüfungen auf In-vitro-Zytotoxizität | Nein |
| ISO 10993-6 | Prüfungen auf lokale Effekte nach Implantationen | Nein |
| ISO 10993-7 | Ethylenoxid-Sterilisationsrückstände | Nein |
| ISO 10993-9 | Rahmen zur Identifizierung und Quantifizierung von möglichen Abbauprodukten | Ja |
| ISO 10993-10 | Prüfungen auf Hautsensibilisierung | Ja |
| ISO 10993-11 | Prüfungen auf systemische Toxizität | Nein |
| ISO 10993-12 | Probenvorbereitung und Referenzmaterialien | Ja |
| ISO 10993-13 | Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten in Medizinprodukten aus Polymeren | Nein |
| ISO 10993-14 | Qualitativer und quantitativer Nachweis von keramischen Abbauprodukten | Nein |
| ISO 10993-15 | Qualitativer und quantitativer Nachweis von Abbauprodukten aus Metallen und Legierungen | Ja |
| ISO 10993-16 | Entwurf und Auslegung toxikokinetischer Untersuchungen hinsichtlich Abbauprodukten und herauslösbaren Bestandteilen | Nein |
| ISO 10993-17 | Toxikologische Risikobewertung von Medizinproduktbestandteilen | Ja |
| ISO 10993-18 | Chemische Charakterisierung von Werkstoffen für Medizinprodukte im Rahmen eines Risikomanagementsystems | Ja |
| ISO 10993-19 | Physikalisch/chemische, mechanische und morphologische Charakterisierung | Nein |
| ISO 10993-20 | Prinzipien und Verfahren für die immuntoxikologische Prüfung von Medizinprodukten | Nein |
| ISO 10993-23 | Prüfungen auf Irritation | ja |
Die Basisnorm ISO 10993-1 legt auch die Endpunkte entsprechend der Produktk ategorisierung nach Kontaktart und Dauer fest, die die Hersteller bei der Bewertung der biologischen Sicherheit adressierenmüssen.
Diese Endpunkte beschreibt die Norm in Tabelle A.1 im Annex A. Der folgende Ausschnitt aus der Tabelle zeigt exemplarisch die Endpunkte für ein Medizinprodukt mit Kontakt zu zirkulierendem Blut.
Abb. 2: Entnommen aus der ISO 10993-1 Annex A, Tabelle A.1
Achtung
Die Tabelle stellt keine Checkliste für Prüfungen dar, sondern gibt Hilfestellung welche Endpunkte für die Produktkategorie bewertet werden sollen.
Wichtig ist auch, dass gemäß ISO 10993-1 ausdrücklich eine Materialcharakterisierung durchzuführen und auf Tierversuche zu verzichten ist. Zudem ermöglicht eine Materialcharakterisierung eine höhere Aussagekraft und damit eine höhere biologische Sicherheit.
Die ISO 10993-1 stellt klar, dass die Hersteller die biologische Sicherheit über den kompletten Lebenszyklus des Medizinprodukts gewährleisten müssen:
„The biological safety of a medical device shall be evaluated by the manufacturer over the whole life cycle of a medical device.“
ISO 10993-1, 4.7
Ebenso ergänzt dieser Teil die Forderungen nach „Freiheit von inakzeptablen biologischen Risiken“ wie folgt:
„The following shall be taken into account for their relevance to overall biological evaluation of the medical device: …process contaminants and residues… packaging materials… leachables substances… degradation products…“
ISO 10993-1, 4.3
Neben der Normenfamilie ISO 10993 sollten Hersteller neben Produktspezifischen Normenweitere regulatorische Vorgaben beachten wie beispielsweise:
Biologische Sicherheit zu erreichen, bedeutet die biologischen Risiken zu minimeren. Die MDR und ISO 14971 beschreiben drei Typen an risikominimierenden Maßnahmen:
Maßnahmen zur biologischen Sicherheit sind:
Die Hersteller sind verpflichtet, die Wirksamkeit dieser Maßnahmen zu überprüfen und damit die biologische Sicherheit bzw. Biokompatibilität bezüglich der oben genannten Endpunkte (soweit relevant) nachzuweisen.
Als ersten Schritt werden Informationen zum zu bewertenden Medizinprodukt für die Nachweisführung zusammengetragen.
VORSICHT: Die Informationen sind notwendig und wichtig, aber meist nicht hinreichend, um die Biokompatibilität des finalen Produktes nachzuweisen.
Es gibt zusätzliche Einflüsse auf die Biokompatibilität des Produkts, die betrachtet werden müssen, um alle notwendigen Endpunkte bewerten zu können:
Abb. 3: ISO 10993 – Exemplarische Einflussfaktoren auf die Biokompatibilität
FAZIT: Der Nachweis der Biokompatibilität lässt sich nicht ausschließlich anhand von Datenblätter zum Material führen. Daher sind meistens Prüfungen am finalen Produkt notwendig.
Die Normenfamilie ISO 10993 beschreibt, wie die Nachweise erfolgen sollten. Beispielsweise sollte nach der gut geplanten Chemischen Charakterisierung nach ISO 10993-18 die toxikologische Bewertung nach ISO 10993-17 der unter den schlechtesten Bedingungen bezüglich der Exposition erfolgen. Dabei prüfen die Hersteller das finale Produkt, ob es frei von biologischen Gefährdungen ist wie z.B. von toxikologisch relevanten Stoffen (organisch und/oder anorganisch) ist..
Bei den Nachweisen sollten die Hersteller möglichst auf Tierversuche verzichten. Um die Kosten zudem gering zu halten und eine erfolgreiche toxikologische Bewertung der Ergebnisse überhaupt zu ermöglichen, ist eine risikobasierte und gut geplante Prüfstrategie sowie das Festlegen von anwendungsabhängigen Prüfparametern notwendig.
Weiterführende Informationen
Ein Fachartikel gibt Tipps, wie Sie auf Tierversuche zum Nachweis der Biokompatibilität verzichten können. Dafür reichen allerdings Materialzertifikate nicht aus.
Weitere Handlungsleitung gibt Ihnen der Fachartikel zu den Zytotoxizitätstests konform der ISO 10993-5.
Dazu zählen
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Die Norm ISO 10993-17 ist Teil der Normenreihe ISO 10993 zur Biokompatibilität. Die ISO 10993-17 beschreibt die Verfahren der toxikologischen Risikobewertung. Im Herbst 2023 erschien nach über 20 Jahren eine umfangreiche Überarbeitung der Norm. Medizinproduktehersteller sollten wissen, Dabei hilft dieser Artikel.
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